Projekty

Hlavním cílem projektu je vytvořit stálý vysokoškolský vzdělávací program EU zaměřený na epilepsii, s možností rozšíření i o další onemocnění mozku.

Magisterský program vyplňuje stávající mezery v akademickém vzdělávání a podporuje široké multidisciplinární znalosti v oblastech výzkumu epilepsie, které zahrnují klinické, neurobiologické, sociální a právní aspekty.

Absolventi by měli být všestrannými vědci schopnými posilovat integraci vědy a techniky. Získají schopnost pracovat v akademické sféře a průmyslu, překlenout základní a klinický výzkum s cílem vytvořit globální vizi problému epilepsie. Magisterský program by měl posílit osobní rozvoj v translační vědě a podporovat rozvoj projektů.

Program se skládá z 50hodinového mezinárodního online kurzu, který seznámí účastníky se základními principy epilepsie. Témata pokrývají molekulární, buněčné a síťové mechanismy podílející se na patogenezi epilepsie.

Projekt NECTAR je zacílen na vybudování multidisciplinárního konsorcia sdružujícího specialisty na neuroglii a epilepsii, kteří se zaměří na výzkum role gliových buněk při onemocněních mozku, zejména epilepsii.

Cíle projektu:

1) Vytvoření multidisciplinárního konsorcia složeného ze specialistů na neuroglii a epilepsii schopných provádět vysoce profilovaný výzkum. Výzkumné aktivity konsorcia budou zaměřeny na mechanismy onemocnění mozku (zejména epilepsie) s využitím moderního vědeckého konceptu studia mozkových poruch z komplexní neurogliální perspektivy.

2) Vypracování společné výzkumné strategie a výzkumných priorit.  Tým specialistů nejprve identifikuje dosud nezodpovězené otázky, které jsou zásadní pro pochopení a léčbu epilepsie. Následně vypracují výzkumnou strategii, která bude představovat základní kámen pro výzkumnou spolupráci, zaměření výzkumu, společné grantové žádosti a budoucí udržitelnost konsorcia.

3) Společné návrhy výzkumných grantů. Návrh, příprava a úspěšné podání projektových žádostí do mezinárodních grantových programů (Horizon Europe, ERC Synergy atd.).

V rámci projektu proběhnou tři třídenní workshopy pro členy projektového týmu specialistů a externí odborníky na dané téma: Praha (11-12/2023), Paříž (10/2024), Benátky (04/2025).

Vysokofrekvenční oscilace (VFO; 80-600 Hz) představují elektrografický ukazatel tkáně s endogenní schopností generovat spontánní záchvaty. Původní práce prokázaly překryv VFO se zónou počátku záchvatů a s epileptogenní zónou. Tyto diagnostické a lokalizační vlastnosti VFO představovaly hlavní důvod, proč byly VFO velmi rychle zahrnuty do předoperační diagnostiky kandidátů chirurgické léčby epilepsie. Prospektivní studie a meta-analýzy potvrdily, že pokud byly informace o VFO zahrnuty do klinických rozhodnutí, dosahovalo se lepších výsledků v chirurgické léčbě. Širšímu klinickému využití VFO v předoperační diagnostice však brání absence poznatků o jejich mechanizmech. Doposud nebyla kvalitativně ani kvantitativně popsána výpovědní hodnota VFO v přesném určení epileptogenicity mozkové tkáně, přestože se jedná o vlastnost, která je pro správnou klinickou interpretaci významu VFO zásadní. Experimentální a klinické studie se navíc neshodují, pokud jde o význam jednotlivých podtypů VFO jako ukazatelů epileptogenicity. Tento rozpor nabývá na významu v případě neokortikální epilepsie, kde klinická pozorování nejsou experimentálními daty podložena.

Cílem projektu je přinést odpovědi na tyto zásadní a doposud nevyjasněné otázky, které významně omezují klinické využití VFO. Objasnění mechanizmů VFO bylo doposud obtížné kvůli technologickým omezením a v důsledku velmi rychlé povahy procesů, které se na vzniku VFO podílí. Avšak nedávné pokroky na poli optofyziologie a genového inženýrství přinesly nové technologie, které mají potenciál rozklíčovat buněčné a síťové mechanizmy VFO.

V rámci projektu budou využity tyto nejmodernější techniky za účelem objasnění mechanizmů VFO, stanovení indexu epileptogenicity jednotlivých podtypů VFO a určení parametrů VFO, které zkvalitní diagnostiku intrakraniálních záznamů založenou na důkazech. Hlavní cíl projekt představuje zkvalitnění předoperační diagnostiky a chirurgické léčby epilepsie na základě přesného určení epileptogenní tkáně.

Cílem projektu je získat nové poznatky o senescenci dysmorfních neruonů, jejich rezistenci k apoptóze, potenciální použití senolytik pro odblokování započaté apoptózy a využití těchto poznatků pro návrh klinické léčby.

Epilepsie je onemocnění mozku charakterizované trvalou dispozicí mozku generovat záchvaty. Přes obrovské množství studií a celou řadu nových farmak uvedených do klinické praxe, je léčba povětšinou symptomatická a až 30% pacientů neodpovídá uspokojivě na farmakologickou léčbu. U dětí je častá farmakorezistentní epilepsie na podkladě malformace kortikálního vývoje (MCD).

Specifickým podtypem spektra MCD je kortikální dysplázie druhého typu (FCD2), kde je jedním za charakteristických rysů výskyt tzv. dysmorfních neuronů. Tyto buňky nesou somatickou mutaci v mTOR signální dráze, která vede k hyperaktivaci hlavního efektoru, mTOR1 komplexu. Ačkoli je těchto buněk typicky velmi málo i v samotné dysplastické lézi (odhaduje se 3-5 %), preklinická data ukazují, že minimálně v počátečních fázích onemocnění jsou podmínkou nutnou a zároveň postačující pro generování epileptických záchvatů. Jiné studie a řada našich pilotních dat ukazuje, že dysmorfní neurony mají v jádře akumulované zlomy v DNA, jsou imunohistochemicky pozitivní na interleukin-1 a na aktivovanou kaspázu-3. Toto je typické pro tzv. senescentní buňky. Ty jsou charakteristické zastaveným dělením (u neuronů nevýznamné), bohatým patofyziologickým sekretomem a aktivovanou apoptózou, která je ale v těchto buňkách zablokována. Apoptotickou dráhu, včetně jejích hlavního efektoru – kaspázy 3 – může oponovat rodina BCL-2 proteinů. Tento systém vah a protivah je zkoumán u nádorových buněk, kde má značná frakce také senescentní charakter. Tyto mechanismy u konečně diferencovaných buněk, jako jsou neurony, nebyly studovány prakticky vůbec. Akumulace důkazů, že jsou dysmorfní buňky senescentní, je dělá ideálním cílem pro tzv. senolytika, což jsou často inhibitory BCL-2 proteinové rodiny. Tato možnost tak teoreticky otevírá nový terapeutický směr v léčbě FCD2.

Cílem projektu je vytvořit základ pro zavedení a klinickou proveditelnost genové terapie při léčbě nejčastějších forem farmakorezistentní epilepsie způsobené fokálními malformacemi kortikálního vývoje.

Farmakorezistentní epilepsie představuje významnou globální zátěž, která dramaticky ovlivňuje život pacientů a jejich rodin. Vývoj konvenčních anti-epileptických léků měl jen malý dopad na farmakorezistenci a podíl pacientů s farmakorezistentní epilepsií zůstává nezměněn.

Existuje naléhavá potřeba nových strategií v léčbě epilepsie a zavedení inovativních terapií. Nedávné pokroky v preklinickém výzkumu naznačují, že genová terapie je vhodným přístupem k řešení farmakorezistence a léčbě epilepsie.

Pilotní studie ukazují, že regulace buněčné excitability pomocí exprese inhibičního lidského M4 muskarinového receptoru nebo draslíkových kanálů Kv1.1 by mohla být schůdným přístupem k léčbě fokální epilepsie, což zároveň podporuje koncept jednorázové léčby.

Náhlé neočekávané úmrtí při epilepsii (SUDEP) je závažný klinický syndrom, který ohrožuje především pacienty s farmakorezistentní epilepsií. Přesné mechanizmy vzniku SUDEP nejsou známy, a proto v současnosti neexistuje účinná preventivní či léčebná strategie jak vzniku SUDEP zabránit. Řada úmrtí při SUDEP se vyskytuje po generalizovaném tonickém záchvatu v důsledku respiračního selhání, které je předcházeno přechodnou srdeční a respirační dysfunkcí.

Projekt se zaměří na experimentální studium mechanizmů odpovědných za vznik iktální apnoe a bradyarytmie. Plánujeme detailně studovat dynamiku a charakter zástavy dechu v chronickém modelu epilepsie a u lidí s epilepsií.

Cílem projektu je objasnit, zdali se jedná o centrálně indukovanou obstrukční apnoe, či centrální apnoe v důsledku útlumu dechového centra, a jaký dopad má zástava dechu na kardiální funkci.

Klinická část studie se zaměří na analýzu respirační dysfunkce a charakter apnoe v průběhu a po ukončení generalizovaných záchvatů u pacientů dlouhodobě monitorovaných na video-EEG. U pacientů s farmakorezistentní epilepsií se zaměříme na studium dlouhodobých změny v délce QT intervalu, jehož prodloužení výrazně zvyšuje riziko vzniku maligních arytmií. Tato část projektu vychází z našich předchozích pozorování, kdy délka QT intervalu kolísala v souvislosti s aktivitou onemocnění. Za tímto účelem budeme charakterizovat QT interval u pacientů v průběhu období s nízkou a vysokou náchylností ke vzniku záchvatů, především v období nakupení záchvatů.

Získané poznatky mohou zásadním způsobem přispět k pochopení příčin a mechanizmů vzniku SUDEP a k nalezení účinných terapeutických a diagnostických postupů jak riziko SUDEP zásadně snížit.

Cílem projektu je použítím kombinace modelů epilepsie u myší a přímé elektrické stimulace záchvatů spolu s in vivo zobrazováním a dalšími nejmodernějšími přístupy, rozlišit vliv záchvatové aktivity a dalších mechanizmů souvisejících s epilepsií na myelinizaci.

Myelinizace závislá na neuronální aktivitě je považována za jednu z forem plasticity nervové soustavy, kde změny myelinizace axonů vyvolané neuronální aktivitou vedou ke změnám v přenosu signálu v příslušných neuronových okruzích. Překvapivě byla dodnes jen malá pozornost zaměřena na studium myelinizace závislé na neuronální aktivitě v podmínkách patologicky zvýšené neuronální aktivity, jako je epilepsie. U pacientů lze pozorovat jak hypomyelinizaci, tak hypermyelinizaci v závislosti na etiologii základního epileptického onemocnění, věku a oblasti mozku. Avšak mechanizmy objasňující proč je někdy epilepsie spojena s vyšší tvorbou myelinu a jindy s nižší tvorbou myelinu, a povaha rozdílné odpovědi buněk oligodendrocytové linie na záchvaty nejsou známy.

Cílem projektu je přinést nové poznatky o dosud málo probádaných mozkových procesech, mechanismech pomalých potenciálů a ozřejmit i jejich kauzální úlohu v patogenezi epilepsie a rozvoji a ukončování záchvatů.

Procesy odpovědné za vznik infra-pomalých mozkových potenciálů jsou součástí patogeneze závažných neurologických onemocnění, jako jsou mozkové trauma, migréna či epilepsie. Tyto pomalé procesy se odehrávají mimo standardní rozsah korového EEG (0,5-70 Hz) a je technicky velmi obtížné je zaznamenat. Vzhledem k svému významu představuje pochopení mechanizmů pomalých potenciálů výzvu pro moderní neurovědní výzkum. Experimentální pozorování, na nichž jsme se významně podíleli, naznačují, že pomalé potenciály hrají klíčovou úlohu v iniciaci i ukončení záchvatů, a jsou odpovědné za úmrtí v důsledku záchvatů. V projektu plánujeme s využitím nejmodernějších metod EEG záznamu v kombinaci s optogenetickými a chemogenetickými technikami objasnit buněčné, síťové a metabolické procesy, které jsou podkladem jednotlivých druhů infra-pomalých mozkových potenciálů v modelu chronické epilepsie.

Výsledkem projektu je etablování národní vědecké autority zaměřené na problematiku neurodegenerativních onemocnění, která bude poskytovat odbornou a informační podporu orgánům veřejné moci.

Cíle projektu:

• koncentrovat vědomosti těch nejlepších vědců z oblasti neurologie do jedné národní autority, která bude poskytovat profesionální poradenství a expertízu odborné i laické veřejnosti;
• posílit meziinstitucionální, mezioborovou a meziregionální spolupráci v oblasti výzkumu neurodegenerativních poruch v rámci ČR i zahraničí;
• přinést průlomové poznatky v pochopení patofyziologických mechanismů a procesů neurodegenerativních a neurovývojových onemocnění;
• rozvíjet oblasti nezbytné pro moderní neurologický výzkum, včetně vývoje nových nástrojů, databází a aplikací pro využití mobilních a elektronických zařízení pro zdraví;
• reflektovat a reagovat na aktuální potřeby zdravotního systému, využívat trendy moderní medicíny a dosáhnout vysoké aplikovatelnosti výsledků v klinické praxi;
• přispět k prohlubování výzkumných dovedností – oslovovat a podporovat mladé začínající vědce a také zapojovat klinické pracovníky do výzkumu zkvalitnit diagnostiku a personalizovanou medicínu, identifikovat časná a vážná stádia nemocí;
• popularizovat vědu a výzkum, komunikovat s veřejností a tím zlepšovat preventivní programy a osvětu.

Projekt je zaměřen na rozvoj výpočetních modelů mozkové aktivity, které zachycují dynamiku mozku v různých časových měřítkách. Cílem projektu je v České republice rozvinout výzkum v oblasti aplikovatelné výpočetní neurovědy, zejména prostřednictvím provádění špičkového výzkumu, posilování vazeb na špičková zahraniční pracoviště, rozvojem personálních kapacit zapojených výzkumných týmů a posílením jejich experimentálních a výpočetních kapacit.

Cíle projektu:

1. Realizace naplánovaných výzkumných záměrů: rozvinutí nových metod efektivního modelování mozkové dynamiky, dosáhnout poznatků o dynamice mozkových stavů a vytvořit modely zachycující a predikující efekt intervence do mozkové dynamiky.
2. Tvorba/rozvoj excelentního výzkumného týmu: rozvojem personálních kapacit a vybudováním ekosystému propojených špičkových interdisciplinárních týmů v oblasti výpočetních neurověd a jejich aplikací v lékařství.
3. Navázání nové mezinárodní spolupráce se zahraničními institucemi.
4. Posílení internacionalizace: realizace zahraničních cest členů týmu na mezinárodní odborné akce, podání projektů mezinárodních vědeckých grantů, vytvoření se zahraničními spoluautory.
5. Pořízení přístrojového a infrastrukturního vybavení nezbytného k realizaci výzkumných záměrů.
6. Realizace mobilit vedoucích k internacionalizaci výzkumného týmu.

Hlavním cílem projektu je založit multidisciplinární výzkumnou skupinu zaměřenou na mechanizmy ultra-pomalých procesů podílejících se na progresi epilepsie a vzniku záchvatů. V rámci plánovaného výzkumu budeme využívat nejmodernější techniky záznamu a ovlivňování neuronální aktivity a aplikovat sofistikované matematické metody pro analýzu získaných záznamů.

Výsledky přinesou nové poznatky o mechanizmech vzniku záchvatů a pomohou při vývoji nových léčebných postupů, metod pro předvídání záchvatů a jejich přenosu do klinické praxe.

Cíle projektu:

1. Založit novou multidisciplinární výzkumnou skupinu zaměřenou na ultra-pomalé procesy onemocnění u epilepsie.
2. Sledovat pomalé fluktuace excitability nervové tkáně a náchylnosti k záchvatům u zvířecího modelu epilepsie a vyvinout předpověď rizika záchvatů.
3. Sledovat dlouhodobé změny neuronální tkáně na buněčné úrovni.

V projektu budeme zkoumat mechanizmy, kterými neuronální aktivita ovlivňuje proliferaci a diferenciaci prekurzorů jak ve zdravé tkáni, tak v modelech neurologických onemocnění. Dále se zaměříme na výzkum potenciálu prekurzorů oligodendrocytů zpětnovazebně ovlivňovat funkci neuronů na úrovni jednotlivých buněk a neuronálních okruhů za normálních okolností a v patologických stavech.

Ke studiu interakce mezi neurony a prekurzory oligodendrocytů využijeme in vitro a in vivo modely zvýšené neuronální aktivity v kombinaci s elektrofyziologickými a molekulárně biologickými technikami. Výsledky projektu budou mít dopad na vývoj nových terapeutických postupů u řady neurologických onemocnění, např. roztroušené sklerózy, epilepsie, autizmu nebo encefalitid.

Cíle projektu:

1. Založit výzkumný tým zaměřený na studium interakcí neuronů a prekurzorů oligodendrocytů ve zdraví a nemoci a navázat úzkou spolupráci s Neurologickou klinikou a Klinikou dětské neurologie 2. lékařské fakulty, což jsou terciární centra pro pacienty s autoimunitní encefalitidou, epilepsií a demyelinizačními poruchami.
2. Studovat odpověď prekurzorů oligodendrocytů na zvýšenou neuronální aktivitu in vitro a in vivo. Akutní odpověď prekurzorů oligodendrocytů na zvýšenou neuronální aktivitu bude studována na disinhibitovaných nebo stimulovaných hipokampálních řezech u transgenních myší, kde jsou prekurzory oligodendrocytů vizualizovány fluorescencí.
3. Studium funkce prekurzorů oligodendrocytů a vzorce myelinizace v lidském mozku.  Funkce prekurzorů oligodendrocytů je studována převážně na zvířecích modelech, ale o jejich morfologii a funkci v lidském mozku je známo jen velmi málo.

Projekt EXCITE je zaměřen na vytvoření výzkumného centra, jehož vědečtí pracovníci budou s pomocí pokročilých technologií řešit nejobtížnější a doposud neobjasněné aspekty těchto devastujících onemocnění a vyvíjet nové způsoby léčby. Koncept centra vychází z již existující multioborové spolupráci mezi vědci a neurology, jež přistupují k výzkumu onemocnění mozku s využitím moderních neurovědních konceptů a formou translačního výzkumu s cílem objasnit onemocnění neuronální excitability od genů až po lidský mozek a účinnou léčbu.

Cíle projektu:

1) Vybudovat a udržet agilní a multidisciplinární tým mladých a talentovaných výzkumníků, kteří se dokážou vypořádat s nejnáročnějšími aspekty NEDs přijetím moderního vědeckého konceptu studia mozkových poruch.

2) Získat vhled do základních patogenetických a patofyziologických mechanismů nejtěžších lékově rezistentních epilepsií a vývojových encefalopatií od genů a molekul až po celý mozek s cílem objevit nové terapeutické cíle a léčby.

3) Vytvořit mezinárodně uznávané univerzitní centrum, které bude průkopníkem budoucího výzkumu NED.

4) Vytvořit excelentní prostředí, které přiláká mladé vědce a vychová novou generaci vysoce všestranných vědců schopných provádět a vést výzkum mozku 21. století na Univerzitě Karlově.

V rámci projektu vznikla jako poradní orgán The Scientific Advisory Board (SAB), která je složena z pěti světově uznávaných odborníků v oblasti neurologie. Jejím úkolem je dohlížet a koordinovat výzkumnou strategii projektu, aby bylo zajištěno úspěšné splnění cílů centra.

Hlavní cíle SAB:

• Zajistit, aby směr výzkumu projektu byl v souladu s globálním pokrokem a dodržoval nejvyšší standardy.
• Poskytovat strategické vstupy a rady ohledně výzkumných cílů, metodik a translačních aplikací projektu.
• Přispět k dosažení ambice projektu etablovat EXCITE jako přední světové centrum pro studium poruch neuronální excitability.

Členové SAB:

• Dr Cristina Ruedell Reschke

RCSI University of Medicine and Health Sciences, School of Pharmacy and Biomolecular Sciences

• Prof. Simon Keller

University of Liverpool, Institute of Systems, Molecular & Integrative Biology, Faculty of Health and Life Sciences

• Prof. Maxime Baud

Inselspital, University Hospital of Bern, Neurology Department

• Prof. Alon Friedman

Dalhousie University, Faculty of Medicine, Department of Medical Neuroscience; Ben-Gurion University of the Negev in Israel, Department of Brain and Cognitive Sciences

• Dr. Anna Jansen

Vrije Universiteit Brussel, Mental Health and Wellbeing Research Group; Antwerp University Hospital, head of Pediatric Neurology